轉型之路上的“創(chuàng)新引擎”

    美國制藥商協(xié)會（PhRMA）《2014 Profile》顯示2012年PhRMA成員公司研發(fā)投入共計495.876億美元。其中，78.20%的經費投入在美洲，17.30%的經費投入在歐洲，3.70%的經費投入在亞太地區(qū)，僅有0.9%的經費投入在大洋洲、非洲和中東地區(qū)。這也與全球各地區(qū)醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展的水平基本相符。

　　新型藥物制劑與輔料國家重點實驗室，依托石藥集團有限公司，2011年11月17日，在石家莊高新區(qū)正式啟用。

　　新型藥物制劑與輔料國家重點實驗室耗資2億元建成，使用面積41000平方米，除設有制劑技術研究所、合成技術研究所、綜合技術研究所、天然藥物與營養(yǎng)品研究所、生物技術研究所、酶工程研究所與藥理中心外，還配套建有符合國際認證標準的合成中試、制劑多功能中試研發(fā)平臺。實驗室全部采用高端研發(fā)設備，在新型制劑研究、分析檢測、藥理研究等方面具備很強的創(chuàng)新能力，是國內一流的新型藥物制劑孵化基地。

　　日前，石藥集團與歐洲制藥企業(yè)Dexcel公司簽訂了多美素注射液歐、美合作開發(fā)及市場授權協(xié)議。該協(xié)議的簽訂意味著我國高端制劑首次向歐美市場進行技術轉讓，這是石藥集團自2010年獲批新型藥物制劑與輔料國家重點實驗室后取得的一系列成果之一，標志著我國高端制劑研究已在某些領域達到了國際水平。

　　“引領國內新型藥物制劑研發(fā)、彌補輔料制備短板，這是作為藥物制劑研發(fā)‘國家隊’的使命所在。”新型藥物制劑與輔料國家重點實驗室副主任李春雷表示，“而國家重點實驗室的這塊牌子，對于企業(yè)來說是榮譽也是鞭策，在對外技術轉讓的過程中，它為我們加分?！?

　　3+1，涵蓋制劑研發(fā)熱點難點

　　新型藥物制劑與輔料國家重點實驗室主任王金戌把實驗室的研發(fā)方向概括為“3+1”，這其中的“3”分別是以脂質體為基礎的靶向釋藥技術研究、口服緩控釋藥技術及其釋藥機理研究、生物大分子釋藥技術研究，“1”則指的是新型藥用輔料研究。

　　如此繁復的專業(yè)劃分其實也不難理解，新型藥物制劑與輔料國家重點實驗室副主任李春雷指出，藥不是一個單純的化合物或一個分子式，想要發(fā)揮化合物的治療作用，需要合適的制劑技術來遞送它。

　　“一個藥物必須在合適的時間，通過合適的遞送手段，遞送到合適的位置，才能發(fā)揮作用。”李春雷認為，這幾個“合適”正是新型藥物制劑與輔料國家重點實驗室瞄準的研發(fā)方向。他解釋說，抗癌藥毒性大，必須定位輸送，這是以脂質體為基礎的靶向釋藥技術研究要解決的問題；心腦血管疾病的發(fā)病有時間特點，治療藥物需要在合適的時間遞送，這是口服緩控釋藥技術及其釋藥機理研究要解決的問題；生物大分子通常需要多次給藥，因此需要降低頻次選擇適合的遞送方式，這是生物大分子釋藥技術研究要解決的問題；而圍繞這些藥物的遞送，還要研發(fā)相關輔料；這些綜合起來就是“3+1”，可以說涵蓋目前制劑研發(fā)的熱點問題、難點問題。

　　2008年，具有自主知識產權的中國第三個國家一類新藥丁苯酞軟膠囊（商品名恩必普）榮獲“國家科技進步獎二等獎”，2012年，“馬來酸左旋氨氯地平（商品名玄寧）原料與制劑及產業(yè)化應用”項目榮獲國家技術發(fā)明獎二等獎，這些均是國內制藥行業(yè)獲得的最高榮譽。

　　短短幾年時間，兩種新藥獲得全國大獎；先后研制開發(fā)90多種國家新藥，實現(xiàn)盈利的創(chuàng)新藥達到20種；170項在研新藥項目中，國家一類新藥就有27個，涉及心腦血管、精神神經、抗腫瘤等七大領域……依托于新型藥物制劑與輔料國家重點實驗室，石藥集團在創(chuàng)新的道路上全速前進。

　　輔料，“小角色”也不可忽視

　　藥用輔料不僅是藥物制劑的基礎材料和重要組成部分，在藥物制劑開發(fā)中也起著非常重要的作用。國外藥物制劑的迅猛發(fā)展離不開新輔料的開發(fā)和應用，近年來發(fā)達國家還有許多開發(fā)新輔料的專門機構應運而生。反觀國內，目前高端輔料幾乎全部依賴進口，一些新型制劑也因為

　　缺少相應的輔料而只能停留在創(chuàng)意之中。

　　申報之初，“輔料”并沒有成為這個國家重點實驗室名稱中的關鍵詞。實驗室建設論證會上，評審專家看到了石藥集團在輔料研發(fā)方面的實力與誠意，更看到了我國制藥行業(yè)發(fā)展在輔料方面所受制約，才將這至關重要的兩個字加進實驗室的名稱中。

　　“藥物輔料雖然不能發(fā)揮治療作用，卻是給藥系統(tǒng)中必不可少的部分?！崩畲豪妆硎?，產業(yè)基礎薄弱是我國輔料行業(yè)發(fā)展不爭的事實，目前，世界上大的輔料生產企業(yè)都在工業(yè)發(fā)展基礎雄厚的國家，他們的輔料產品如果高價出售甚至拒絕出售，對國內的制藥行業(yè)都將產生嚴重影響。

　　PEG化磷脂是納米脂質體藥物試制、臨床樣品、規(guī)模化生產都必不可少的一種輔料，目前國際上能商業(yè)化提供這種輔料的企業(yè)也為數(shù)不多，基本處于壟斷狀態(tài)。進口PEG化磷脂的價格最高達到每克6000元人民幣，大量進貨的價格也在每克1500元左右，這種輔料的產業(yè)化一直是制約我國納米脂質體藥物開發(fā)的瓶頸。

　　而新型藥物制劑與輔料國家重點實驗室研發(fā)的PEG化磷脂及其關鍵技術，打破了這一輔料產品的國外壟斷?！拔覀冄邪l(fā)成功并產業(yè)化生產后，它的成本大概在每克200元左右。”李春雷說。

　　丁苯酞注射液所使用的輔料羥丙基-β-環(huán)糊精，則是新型藥物制劑與輔料國家重點實驗室貢獻給國內輔料研發(fā)生產的另一個里程碑。

　　丁苯酞原本的物理性狀是親脂的，難以制成水溶液，給藥物應用造成了很大障礙?！拔覀冄邪l(fā)的羥丙基-β-環(huán)糊精，在分子層面是一個圓臺，中空的孔穴是親脂的，外層有很多羥基，具有親水性。”李春雷解釋說，這樣丁苯酞的小分子就進入到親脂的孔道里，整個分子又是親水的，通過分子水平的包合技術，就讓丁苯酞從油變成水溶液了?？梢哉f這種輔料是為了丁苯酞注射液而開發(fā)，但它的應用卻輻射到20余種親脂藥物。

　　“這兩個產品的產業(yè)化不僅滿足了國內對新輔料的需求，也為石藥創(chuàng)造了良好的經濟效益?！崩畲豪渍f，“在別的制藥企業(yè)向我們購買輔料的同時，我們也會提供相應的技術服務，希望能夠推動整個行業(yè)的發(fā)展?！?

　　轉型，從種土豆到賣薯條

　　石藥的管理層都很喜歡用這樣一個比喻來形容企業(yè)的轉型——“從賣土豆到賣薯條”。

　　“2007年，石藥在香港上市時，并沒有被當作制藥企業(yè)，而是一家化工企業(yè)?！蓖踅鹦绺嬖V科技日報記者，當時石藥的主要產值來自原料藥生產，這在制藥行業(yè)里就相當于“種土豆”，而真正的藥企則是靠“賣薯條”賺錢。

　　土豆和薯條的區(qū)別不言而喻。由于利潤低、環(huán)保壓力大，同時面臨著行業(yè)內的惡性競爭，轉型是石藥不得不面對的問題，而創(chuàng)新正是轉型的唯一途徑，建設國家重點實驗室則成了石藥轉型之路上的“發(fā)動機”。

　　新型藥物制劑與輔料國家重點實驗室的建設期是4年，但如果從籌備開始算起，至少也有十年的積淀。2010年實驗室獲批時，石藥能“拿得出手”的也只有丁苯酞的研究開發(fā)，脂質體方向還沒有產品上市，輔料的開發(fā)也才剛剛開始。而4年后，在實驗室的每個研究方向上，在研或已經推出的產品都有十幾個。

　　“石藥的轉型和新型藥物制劑與輔料國家重點實驗室的建設是一個互動的過程?！崩畲豪渍f，在轉型的關鍵時期，這個實驗室成了石藥的創(chuàng)新之源，在這個實驗室里，石藥不僅把“土豆”做成了“薯條”，而且把“炸薯條”的技術輻射到了行業(yè)，甚至通過技術轉移輸送到國外。

　　“目前我們的多美素和丁苯酞都對國外公司進行了技術授權，正在為進入歐美市場做準備，還有三個產品的技術轉讓在洽談中。”李春雷說，“希望今后我們能有更多的產品能走出去，作為中國制藥行業(yè)的發(fā)展見證?！?